NDMA等亚硝胺类杂质在制剂生产全过程的形成机制与控制策略

文章来源:https://www.catorm.com 发布时间:2025-03-13 浏览次数:2

一、引言

亚硝胺类杂质(尤其是N-亚硝基二甲胺,NDMA)作为一类潜在的致癌物质,近年来在多种药品中被检出,引发了全球范围内的药品召回和监管关注。自2018年缬沙坦中首次发现NDMA以来,亚硝胺类杂质已在多种药物中被检测到,包括雷尼替丁、甲福明和利伐沙班等。本文将探讨亚硝胺类杂质在制剂生产全过程中的形成机制,并提出相应的控制策略,以确保药品安全。

二、亚硝胺类杂质的形成机制

1. 原料药合成阶段

原料药合成是亚硝胺类杂质产生的主要来源之一,主要形成机制包括:


二级或三级胺与亚硝化剂反应:药物合成中使用的二级或三级胺可与亚硝化剂(如亚硝酸盐、氮氧化物)反应生成亚硝胺。这些亚硝化剂可能来自原料、试剂或环境污染。


溶剂降解产物参与反应:某些溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMAc)在特定条件下降解产生二甲胺,进而与亚硝化剂反应形成NDMA。


催化剂残留物参与反应:合成过程中使用的某些催化剂(如含硝酸盐的金属催化剂)可能促进亚硝胺的形成。


2. 制剂生产阶段

制剂生产过程中,以下机制可能导致亚硝胺类杂质的产生:


辅料中亚硝酸盐的污染:某些辅料可能含有亚硝酸盐杂质,与药物分子中的胺基团反应形成亚硝胺。


氮氧化物环境污染:生产环境中的氮氧化物(可能来自空气污染或某些生产过程)可作为亚硝化剂参与反应。

 

亚硝酸盐生成微生物的污染:某些微生物能够将硝酸盐还原为亚硝酸盐,增加亚硝胺形成的风险。


3. 储存和包装阶段

在药品储存和包装过程中,亚硝胺类杂质仍可能形成:


温度和湿度影响:高温和高湿条件可能加速亚硝胺的形成反应。

 

包装材料释放的物质参与反应:某些包装材料(如含硝酸盐的油墨或胶黏剂)可能释放亚硝化剂,促进亚硝胺的形成。


药物分子自身的降解反应:某些药物在储存过程中可能发生降解,产生具有反应活性的中间体,进一步形成亚硝胺类杂质。


三、亚硝胺类杂质的控制策略

1. 原料药合成阶段控制

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优化合成路线:避免使用易于形成亚硝胺的原料和试剂,如亚硝酸盐、叠氮化物等;考虑替代性合成路线,避免使用含有二级或三级胺的中间体。

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严格控制溶剂质量:使用高质量的溶剂,避免使用可能降解产生二甲胺的溶剂(如DMF、DMAc),或者增加溶剂纯化步骤。

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添加捕获剂:在合成过程中添加亚硝化捕获剂(如抗坏血酸、亚硫酸盐等),以消除可能的亚硝化剂。

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优化反应条件:控制pH值、温度等反应条件,减少亚硝胺类杂质的形成;避免酸性条件下使用亚硝化试剂。

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2. 制剂生产阶段控制

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严格辅料质控:建立辅料供应商质量体系,严格筛选和检测辅料中的亚硝酸盐含量。

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环境控制:改善生产环境的空气质量,减少氮氧化物的污染;使用空气净化系统。

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微生物控制:实施严格的微生物控制措施,避免还原硝酸盐的微生物污染。

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工艺参数优化:控制制剂生产过程中的pH值、温度和湿度等参数,减少亚硝胺形成的风险。

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3. 储存和包装阶段控制

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储存条件优化:控制储存温度和湿度,避免过高的温度和湿度条件。

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包装材料选择:使用经过亚硝胺风险评估的包装材料,避免含有亚硝酸盐或能释放氮氧化物的材料。

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稳定性研究:开展全面的稳定性研究,评估药品在整个有效期内亚硝胺类杂质的变化趋势。

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4. 检测与监控策略

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建立灵敏的分析方法:开发和验证高灵敏度的亚硝胺检测方法,如液相色谱-质谱联用技术(LC-MS/MS)。

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全程监控:在药品生命周期的各个阶段进行亚硝胺监测,建立系统的杂质谱数据库。

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持续风险评估:定期评估亚硝胺类杂质的形成风险,根据监测结果调整控制策略。

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四、法规要求与未来展望

1. 法规要求

美国FDA、欧洲EMA和中国NMPA等监管机构均已发布关于亚硝胺类杂质控制的指导文件,要求药品生产企业建立系统的风险评估和控制措施。


监管机构对不同药品中亚硝胺类杂质设定了严格的限度,通常基于"毒理学关注阈值"(TTC)原则确定。


2. 未来展望

预测性工具开发:开发预测亚硝胺形成风险的计算机模型和工具,指导药物研发和生产。

  

绿色化学应用:应用绿色化学原则,从源头减少亚硝胺类杂质的形成。


实时监测技术:发展实时监测技术,实现对亚硝胺类杂质的在线监控。


行业合作:加强产学研合作,共同研究亚硝胺类杂质的形成机制和控制方法。

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五、结论

亚硝胺类杂质的控制是药品质量和安全的重要挑战。通过深入了解其形成机制,并在药品生命周期的各个阶段实施有效的控制策略,可以显著降低亚硝胺类杂质的风险。制药企业应建立系统的质量风险管理体系,持续关注监管要求的更新,确保药品的安全性和有效性。

 

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