ICH M7指南下杂质基因毒性评估的策略与实践

文章来源：https://www.catorm.com 发布时间：2025-04-11 浏览次数：7

国际人用药品注册技术协调会（ICH）发布的M7指南“药物中潜在致突变杂质的评估和控制，以限制人类的致癌风险”为制药行业提供了一个框架，用于评估和控制药物产品中杂质的潜在基因毒性风险。该指南采用分层方法，结合体内和体外数据以及毒理学阈值概念，旨在确保患者用药安全。

基因毒性评估的重要性

药物中的杂质，即使含量很低，如果具有基因毒性，也可能通过与DNA相互作用导致基因突变，长期暴露可能增加患癌症的风险。因此，在药物开发和生产过程中，对杂质进行全面的基因毒性评估至关重要。ICH M7指南的实施有助于制药企业系统地识别、评估和控制这些潜在风险，从而保障患者的健康。

分层评估策略

ICH M7指南提倡一种分层评估策略，根据杂质的潜在风险和可用信息逐步进行评估：

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第一层：计算机毒理学评估 (In Silico)

首先，利用计算机毒理学工具（如QSAR模型和专家规则系统）对杂质的结构进行分析，预测其潜在的基因毒性。如果计算机模型预测杂质可能具有基因毒性，则需要进行进一步的实验验证。如果预测结果为阴性，且模型具有足够的预测能力，则可以认为该杂质的基因毒性风险较低。

第二层：体外试验 (In Vitro)

对于计算机预测结果阳性或无法明确判断的杂质，需要进行标准的体外基因毒性试验，如细菌回复突变试验（Ames试验）和体外哺乳动物细胞微核试验或染色体畸变试验。体外试验结果是评估杂质基因毒性的重要依据。

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第三层：体内试验 (In Vivo)

通常情况下，体外试验结果足以评估杂质的基因毒性。然而，在某些特定情况下，例如体外试验结果不明确或与临床暴露情况不符时，可能需要进行体内基因毒性试验，如啮齿动物骨髓微核试验或转基因动物致突变试验。体内试验能够更全面地反映杂质在生物体内的潜在基因毒性效应。

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毒理学关注阈值 (TTC)

ICH M7指南引入了毒理学关注阈值（TTC）的概念。TTC是指在缺乏特定毒理学数据的情况下，基于结构相似化合物的毒理学数据推导出的，认为对人类健康风险可忽略不计的暴露限值。对于结构上与已知致癌物无关且体外试验结果阴性的杂质，如果其暴露量低于特定的TTC值（通常为1.5 μg/天的总日摄入量），则可以认为其基因毒性风险可接受，无需进行进一步的评估或控制。

实践中的考虑与挑战

在实际应用ICH M7指南进行杂质基因毒性评估时，需要考虑以下因素：

· 分析方法的灵敏度： 确保分析方法能够准确地识别和定量药物中的杂质。

· 杂质的鉴定与表征： 充分了解杂质的化学结构，以便进行准确的计算机毒理学预测。

· 试验结果的解读： 正确解读体外和体内试验结果，并结合临床暴露情况进行综合评估。

· 控制策略的制定： 根据评估结果，制定合理的控制策略，例如优化合成工艺、提高纯化效率等，以降低杂质的含量。

总结

ICH M7指南为制药行业提供了一个科学且实用的框架，用于评估和控制药物中杂质的潜在基因毒性风险。通过采用分层评估策略、合理运用计算机毒理学工具和体外/体内试验，并结合毒理学关注阈值的概念，制药企业可以有效地保障药物产品的质量和患者的用药安全。遵循ICH M7指南的实践，有助于推动全球药品监管的协调一致，促进新药的研发和上市。