亚硝胺类杂质在沙坦类药物中的污染事件分析与启示

文章来源：https://www.catorm.com 发布时间：2025-02-21 浏览次数：3

2018年以来,全球多个国家和地区相继发现沙坦类药物中含有N-亚硝基二甲胺(NDMA)等亚硝胺类杂质超标的问题,引发了一系列药品召回事件。这一事件不仅暴露了药品质量管理体系中的漏洞,也推动了全球药品监管部门对杂质控制要求的全面升级。本文将深入分析亚硝胺类杂质产生的根本原因,并总结各国监管机构的应对措施。

亚硝胺类杂质产生的根本原因

1. 合成工艺缺陷

沙坦类药物在合成过程中普遍使用N-二甲基胺基丁基锂(DMF)作为溶剂,在特定条件下DMF会分解产生二甲胺。当体系中存在亚硝酸盐时,二甲胺会与之发生N-亚硝化反应生成NDMA。此外,某些原料药企业为提高收率,在合成过程中使用亚硝酸钠作为催化剂,这也增加了NDMA形成的风险。

2. 质量控制体系不完善

传统的药品质量控制体系主要关注已知杂质,对潜在杂质的风险评估不足。许多企业在工艺开发和验证阶段未充分考虑反应条件变化可能导致的杂质产生,也未建立相应的检测方法。

3. 供应链管理漏洞

原料药生产企业对上游原材料供应商的质量管理体系要求不够严格,未能及时发现和控制原材料中可能存在的致nitrosamine前体物质。同时,某些企业为降低成本而频繁更换供应商,增加了质量风险。

全球监管应对措施

1. 检测方法完善

各国药品监管机构相继建立了亚硝胺类杂质的检测方法标准,包括气相色谱-质谱联用法(GC-MS)和液相色谱-质谱联用法(LC-MS)等。同时要求企业开展杂质检测方法验证,确保方法的准确性和可靠性。

2. 限度值要求提升

欧美药典委员会制定了更严格的亚硝胺类杂质限度值标准。例如,NDMA的每日限量值从原来的96ng降低到26.5ng。监管机构还要求企业对已上市产品进行全面风险评估和杂质含量检测。

3. 预防性管控措施

监管部门要求企业:

- 全面评估原料药合成工艺中可能产生亚硝胺类杂质的风险点

- 优化工艺参数,减少或避免使用可能导致亚硝胺形成的原料和溶剂

- 加强供应商审计和原材料质量控制

- 建立杂质形成机理研究和风险评估体系

4. 信息透明度提升

各国监管机构加强了信息共享和协作,建立了药品质量问题预警机制。同时要求企业及时披露质量问题并采取主动召回等措施,提高了整个行业的透明度。

启示与建议

1. 强化源头管理：企业应从工艺开发阶段就充分考虑潜在杂质风险,建立完善的质量研究体系。

2. 提升检测能力：加强实验室硬件设施建设,培养专业技术人才,确保具备及时发现和控制杂质的能力。

3. 完善质量体系：建立覆盖原料、中间体、成品全过程的质量控制体系,加强供应商管理。

4. 推进国际合作：加强与国际监管机构和行业组织的交流合作,共同提升药品质量管理水平。

结语

沙坦类药物亚硝胺杂质事件是全球制药行业的一次重要警示。通过各方努力完善质量管理体系、提升技术水平,相信未来类似问题的发生概率将大大降低,药品质量安全也将得到更好保障。