医保纳入+首仿加速：2025年马立巴韦市场将迎来怎样的爆发？

在全球每年约20万例成人移植病例中，CMV感染的发生率令人担忧。数据显示，实体器官移植受者的感染发生率为16-56%，而造血干细胞移植受者的感染发生率则高达30-70%。具体而言，49%的异基因造血干细胞移植患者和21%的实体器官移植患者术后会发生CMV感染，经治疗后，分别有32%和20%的患者会进展为难治性/耐药性感染。值得注意的是，CMV肺炎的病死率高达70%。据估算，仅2022年中国就有约2000余名移植后难治性/耐药性CMV成人患者。

传统治疗方案如更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠存在严重局限。这些药物不仅疗效有限，还具有显著的毒副作用。其中，(缬)更昔洛韦会显著增加骨髓抑制风险，而膦甲酸钠则会大幅增加肾毒性风险。患者常因这些不良反应而不得不中断治疗，显著影响移植成功率。

在这样的背景下，马立巴韦片的问世为患者带来了新的希望。这种创新型口服抗病毒药物属于苯并咪唑核苷类药物，是全球首个靶向并抑制UL97蛋白激酶及其天然底物的抗病毒制剂。其独特的三重作用机制通过抑制CMV UL97蛋白激酶，可以有效抑制病毒DNA的复制、衣壳化和核逃逸，从而清除CMV血症并控制相关症状。

在TAK-620-303多中心Ⅲ期优效性研究中，马立巴韦展现出显著的临床效果。研究显示，马立巴韦治疗组的病毒清除率达到55.7%（131/235），而常规治疗组仅为23.9%（28/117），校正后差异达32.8%（P<0.001）。在安全性方面，马立巴韦组的中性粒细胞减少发生率仅为1.7%，远低于传统治疗组的25%；急性肾损伤发生率同样仅为1.7%，显著低于膦甲酸钠组的19.1%。

包括：

• 化合物专利：早期的专利如 WO2001044185A1（2001年申请）涵盖了苯并咪唑类化合物作为抗病毒剂的基本结构。后续的专利，如 WO2006012344A2，专注于特定取代基或立体异构体的优化，保护了该化合物的化学结构（苯并咪唑衍生物）。这些专利的保护期通常为 20 年，预计到 2021-2023 年到期，但可以通过专利期限延长（例如美国 PTE 政策）延续至 2026 年左右。

• 制剂专利：涉及马立巴韦片剂的配方，包含崩解剂和稳定剂等成分。例如，US20190046625A1（2019年申请）保护了口服固体制剂，预计有效期至 2040 年。

  
  

• 制备方法专利：专利如 US20150057245A1（2014年申请），涵盖了合成路线、关键中间体及纯化工艺，预计保护期至 2034 年左右。

  
  

• 适应症专利：包括针对耐药性CMV感染或特定人群（如移植患者）的治疗。例如，US20170360860A1（2017年申请）专门保护了治疗对更昔洛韦/缬更昔洛韦耐药的 CMV 感染，专利将持续到 2037 年左右。

化合物专利到期后，仿制药企需规避制剂与适应症专利风险。原研可能通过次级专利（如晶型专利US20210002365A1）延长保护。国内企业可通过专利无效宣告或工艺优化突破限制，但需确保不侵犯用途专利。

马立巴韦片已在美国、欧洲、韩国和澳大利亚获得孤儿药资格认定。2021年11月，马立巴韦被美国食品药品监督管理局（FDA）认定为首创药物并获批上市；2022年11月，获得欧盟委员会（EC）批准上市。

在中国，马立巴韦于2023年12月获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，并于2024年11月成功纳入国家医保乙类目录。

国内仿制药开发也在积极推进：2024年12月31日，奥赛康的4类仿制药马立巴韦片上市申请获得承办；2025年2月22日，齐鲁制药（海南）有限公司的4类仿制药申请获受理；此外，桂林南药也已提交了仿制药注册申请。首仿争夺战一触即发。

马立巴韦片的问世填补了移植后难治/耐药CMV治疗的临床空白。这款创新药物不仅显著提高了病毒清除率，还大大降低了治疗相关不良反应，已被纳入中国CSCO指南并获得II级推荐。随着该药物进入医保目录以及国内仿制药研发的推进，预计将进一步提升药物可及性，让更多患者获益。马立巴韦正在改变移植后CMV感染的治疗格局，为提高移植患者的生存率作出重要贡献。

为支持马立巴韦仿制药的快速发展，CATO可提供马立巴韦杂质对照品，助力各研发机构开展仿制药研究和质量控制工作。