标准品是怎么生产出来的

这一阶段的目的是合成出标准品原料，实现标准品从0到1的突破。该阶段主要的工作有：

1、了解客户对标准品的定制需求，了解该标准品的结构式，纯度/含量，数量要求；

2、通过研发团队研判，结合科学文献及技术经验，设计出该标准品的最优合成路线（从合成反应的难易度、合成步数、最终成品率等方面综合考虑），如以下的标准品合成路线；

上述的标准品合成设计路线中，可以看到合成步骤一共是4步。

3、根据该标准品合成路线，开始合成每一步的中间产物，直至得到目标标准品原料。每一步中间产物合成都经历以下步骤：

1） 进行化学反应，得到含有中间产物、溶剂、水，以及其他物质的混合液；

2） 将混合液进行分离纯化，得到中间产物含量很高的物料；

3） 进行浓缩旋蒸，进一步提高物料中中间产物含量；

4） 进行低温冷冻干燥，得到最终中间产物；

5） 对中间产物进行确认，确认环节包括：核磁及质谱定性分析，液相色谱定量分析。

4、通过每一步中间产物的合成，最终拿到标准品原料产品。

这一阶段的目的是对标准品原料的稳定性、均匀性和可溯源性进行确证，对产品进行标定赋值，譬如标定产品的纯度及含量、生成产品的质量证书，以及定性及定量检测图谱。

分析步骤：

1）标准品定性分析。

结合核磁共振波谱仪和质谱仪，对标准品原料的分子结构进行定性分析，目的是确定这个产品确实是我们需要的。

核磁常用的分析方法有 HNMR（氢谱核磁分析），特殊情况可以增加CNMR（碳谱核磁分析）、FNMR（氟谱核磁分析）、核磁二维谱等。

2）定量分析。

通过高效液相色谱仪（HPLC），卡尔费休水分测定仪（Karl Fischer），热重分析仪（TGA），三重四级杆质谱（LCMSMS）测量标准品原料的纯度及含量。

水分分析：利用卡尔费休水分测定仪（Karl Fischer）测定标准品原料的含水量；

无机物分析：利用热重分析仪（TGA）对标准品原料加热到800℃，将剩余的炽灼残渣进行计量，测定无机物含量。

1、稳定性研究

将标准品原料放置1周、1/3/6/9/12/18/24个月等时长，定期检测产品指标。目的是确定该产品的有效使用周期。对应的原理、数据及计算公式如下：

2.均匀性研究。

从标准品原料的不同部位进行抽样（上中下层，侧面等部位）-检测-统计结果。目的是确保标准品原料的每个部分都是充分均匀的，都能达到定量分析所测定的含量或纯度水平。

    对应的原理、方法及计算公式：

抽样

检测

统计

将核磁NMR，液相质谱LC-MSMS，气相质谱GC-MS，高效液相色谱HPLC，热重分析仪TGA，卡尔费休水分分析仪Karl Fischer对标准品原料的检测结果进行整合修正，最终确定标准品的纯度、含量、水分等各属性及图谱，原理及计算公式如下：

最终的计算公式

评估标准品原料纯度或含量数值的误差范围，CATO标准品量值基本控制在±2%非常小的误差范围。

量值的计算公式：

标定赋值完成后的标准品，将随附一份“身份证”——COA及图谱证书，这份“身份证”详细标识了标准品的各种属性。按照不同的标准品属性，其储存方式大致分为常温、冷藏、冷冻三种储存方式，达到药品级的储存标准。

以上就是以CATO标准品为例，展示的标准品生产过程。每一支量值准确的标准品背后，是一个跨化学合成、生物医药、分析检测学科专业团队的精密协同。